BP18: Des interactions ADN-médicaments dans la fente mineure
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Obj.: Donner une représentation du mécanisme de fonctionnement de molécules antitumorales se liant à la fente mineure de l’ADN |
Comme on
l’a décrit dans BP13, la surface de la double hélice d’ADN présente
deux types de fentes, la fente mineure et la fente majeure, les deux étant
importantes pour les interactions de l’ADN avec d’autres molécules.
Différents médicaments interagissent directement avec l’ADN. L’antibiotique antitumoral naturel, la nétropsine (formule développée à droite) possède une structure en forme de faucille, constituée par deux noyaux pentagonaux azotés et par des fonctions amides et guanidines. Lorsque la nétropsine forme un complexe avec l’ADN, elle se fixe dans la fente mineure et y recouvre de quatre à cinq paires de bases.
Des molécules de ce type qui se lient à la fente mineure manifestent une préférence marquée pour la séquence AATT de la fente mineure et s’y fixent à l’aide de forces de Van der Waals (conformément au principe de la clé-serrure), par formation de ponts hydrogène et à l’aide d’une optimisation de la configuration au niveau de la fente mineure (en modifiant par exemple l’angle que forment entre eux les noyaux pentagonaux).Les propriétés antitumorales de la nétropsine sont la conséquence de cette complexation. La nétropsine forme pour ainsi dire un complexe moléculaire sur la double hélice. De cette manière, les divisions cellulaires incontrôlées d’un cancer qui prolifère sont fortement freinées. L’inconvénient lié à cette chimiothérapie réside dans le fait que les cellules saines seront également touchées par la complexation.
Sur la figure à gauche, on représente
l’ADN dans une représentation de type “ball-and-stick”,
tandis que l’on représente la nétropsine liée à l’ADN par des
forces de Van der Waals. La représentation se base sur la structure cristalline
d’un complexe d’ADN-nétropsine (référence: M. Sriram et coll.,
Biochemistry 31, 11823 (1992), Protein Databank code: 1d86).
